9月22日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)/蔣軼團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合浙江大學(xué)張巖團(tuán)隊(duì)，在《自然》雜志上發(fā)表最新研究成果，首次解析了糖蛋白激素GPCR，即全長(zhǎng)黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體(簡(jiǎn)稱LHCGR)處于失活狀態(tài)和多種激活狀態(tài)下的四個(gè)結(jié)構(gòu)。

該研究揭示了絨毛膜促性腺激素(CG)識(shí)別LHCGR的分子機(jī)制，揭示了1期臨床實(shí)驗(yàn)的小分子化合物Org43553與受體LHCGR相互作用細(xì)節(jié)模式;鑒定了糖蛋白激素選擇性結(jié)合LHCGR和促卵泡激素(簡(jiǎn)稱FSH)受體的關(guān)鍵氨基酸殘基;提出了激素配體激活受體的“Push and Pull”模型。研究對(duì)理解糖蛋白激素識(shí)別和激活GPCR的機(jī)制，為臨床開(kāi)發(fā)替代激素治療的小分子藥物具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

激素是人體的化學(xué)信使，控制著各個(gè)器官的生理功能，而下丘腦和腦下垂體是內(nèi)分泌激素的控制中心。傳統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)由三大分支組成，即下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)。其中，三種促性腺激素，包括促黃體生成素(簡(jiǎn)稱LH)，促卵泡激素(簡(jiǎn)稱FSH)和絨毛膜促性腺激素(簡(jiǎn)稱CG)是糖蛋白激素，調(diào)控HPG軸的關(guān)鍵生理功能，包括人體的性別發(fā)育，精子發(fā)生和卵子成熟，以及促進(jìn)第二性特征的發(fā)育及維持。另一類糖蛋白激素促甲狀腺激素(簡(jiǎn)稱TSH)是HPT軸調(diào)節(jié)的關(guān)鍵糖蛋白激素，主要通過(guò)調(diào)控機(jī)體甲狀腺素的水平從而調(diào)節(jié)人體代謝。

四種糖蛋白激素的整體三維結(jié)構(gòu)高度相似，均由一條保守的α鏈和激素特異性的β鏈組成。糖蛋白激素受體為A類G蛋白偶聯(lián)受體(簡(jiǎn)稱GPCR)，其中，LH和CG共同作用于促黃體生成素/絨促性素受體(LHCGR)，F(xiàn)SH作用于卵泡刺激素受體(FSHR)，TSH作用于促甲狀腺激素受體(TSHR)來(lái)發(fā)揮生理功能。與大多數(shù)A類GPCR不同，糖蛋白激素受體有約由340-420個(gè)氨基酸構(gòu)成的巨大N端胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域(ECD)，該結(jié)構(gòu)域由富含亮氨酸的重復(fù)序列構(gòu)成，且存在復(fù)雜的糖基化修飾。鉸鏈區(qū)連接受體的ECD和跨膜區(qū)構(gòu)成全長(zhǎng)受體。

聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，解析了3個(gè)近原子分辨率的全長(zhǎng)LHCGR處于激活狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，包括結(jié)合內(nèi)源性激素CG的LHCGR(野生型)受體結(jié)構(gòu)(4.3埃)、結(jié)合內(nèi)源性激素CG的LHCGR(含持續(xù)性激活突變S277I)受體結(jié)構(gòu)(3.8埃)以及結(jié)合內(nèi)源性激素CG和小分子化合物Org43553的LHCGR(含持續(xù)性激活突變S277I)受體結(jié)構(gòu)(3.2埃)。

研究首次揭示了全長(zhǎng)LHCGR的結(jié)構(gòu)，以及CG與LHCGR相互作用的細(xì)節(jié)。研究人員通過(guò)大量嘗試，克服了全長(zhǎng)失活受體構(gòu)象高度不穩(wěn)定的技術(shù)難題，最終解析了失活狀態(tài)下全長(zhǎng)LHCGR的電鏡結(jié)構(gòu)，分辨率為3.8埃。通過(guò)對(duì)比激活LHCGR結(jié)構(gòu)，研究人員發(fā)現(xiàn)受體的ECD發(fā)生了大約45度的偏轉(zhuǎn)。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)分析和功能試驗(yàn)驗(yàn)證，最終提出了LHCGR受體“Push and Pull”的受體激活模型，這也是第一個(gè)全長(zhǎng)單獨(dú)GPCR的電鏡結(jié)構(gòu)。

此外，研究人員還解析了處于1期臨床試驗(yàn)中的小分子化合物Org43553與LHCGR相互作用的分子細(xì)節(jié)，揭示了Org43553的結(jié)合口袋，為臨床開(kāi)發(fā)針對(duì)LHCGR，F(xiàn)SHR和TSHR的選擇性小分子藥物替代激素治療提供了重要的結(jié)構(gòu)模板。(記者 王春)

關(guān)鍵詞： 糖蛋白激素機(jī)制 小分子藥物 激素治療 糖蛋白激素GPCR